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基于网络药理学研究延胡索中活性成分治疗冠心病的作用机制
作者：李颖，庄震坤，陈宏昱，温妙愉，蔡景太，宋晓丹，程红 来源：《卫生健康发展研究》（第二期） 责任编辑：yangxu1985 2023-06-27 人已围观
4 讨论
本研究中，我们用网络药理学的方法探讨了延胡索中活性成分治疗冠心病的作用机制。在CR-CHD网络中，槲皮素、C09367和豆甾醇是关键的活性成分，槲皮素与大多数hub基因相关，而C09367与部分hub基因相关。槲皮素有抑制低密度脂蛋白氧化、减少炎症标志物、保护内皮功能及抗血小板等重要功能，在治疗心血管疾病上有巨大潜力[31-33]。槲皮素在炎症模型中也表现出镇痛的效果[34]。有实验表明，豆甾醇可抑制胆固醇和植物甾醇在肠道的吸收作用，降低肝脏胆固醇水平[35,36]。综上，槲皮素、C09367和豆甾醇可通过降低胆固醇、抑制血小板聚集、抑制炎症反应和缓解疼痛等功能来治疗冠心病。
从CR-CHD网络中可以发现有40个“CR-CHD”共同靶点基因，其中PTGS1、CHRM3和AR是最重要的3个基因，与PTGS1关联性最大的是延胡索中的前列腺素G/H蛋白合成酶1成分。CHRM3基因编码的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3蛋白可以引起非内皮依赖性的血管舒张[37]，也可以抑制腺苷酸环化酶、分解磷脂酰肌醇及调节钾通道[38]。AR基因编码了雄激素受体蛋白，研究表明雄激素受体蛋白有动脉粥样硬化保护的作用[39,40]。分析PPI网络时，我们选择了6个关键基因。Caspase-3作为关键介质参与神经元细胞的凋亡，它是由CASP3基因编码的[41]。IL6编码的白细胞介素-6的增加导致了心血管事件的发生，它会影响一氧化氮合酶的表达，限制NO的生物利用度[42]。有队列研究表明，白细胞介素-6可能是心血管事件风险的一个有代表性的标志物[43]。动物实验表明ERBB2的表达与心肌细胞的线粒体功能有关[44]，它编码的蛋白是对心肌细胞具有保护作用的受体酪氨酸蛋白激酶[45]。FOS基因可能是反映心肌缺血的指标之一[46]。CASP3、PPARG、NOS3、CASP8、FOS、GSTP1、ERBB3、CYP1A1、AR、AHR、HIF1A这11个基因在靶基因分子功能和通路网络中起着重要作用，每个基因与10个以上的分子功能和通路相关。某项荟萃分析[47]发现PPARG可能增加亚洲人群得冠心病的风险，并且与汉族人群较低的低密度脂蛋白胆固醇相关[48]。NOS3[49]在动脉粥样硬化患者中的表达显著降低[49,50]。CASP8基因编码Caspase-8控制着细胞凋亡[51]。在缺血性心脏病患者中，与男性相比，CYP1A1在女性中的表达显著增加[52]。AHR调节了CYP1家族的表达，包括CYP1A1和CYP1A2。研究表明AHR系统可通过急性缺氧诱导基因表达[53]。HIF1A则是介导细胞处理缺氧能力的关键氧传感器[54]。此外，从MCODE分析中得到3个模块，模块1由ERBB2、IGF2、HSPB1组成，模块2由CHRM3、CRP组成，模块3由DUOX2、PTGS1组成。IGF2可能与哺乳动物心脏损伤后的再生有关[55]，随着大鼠心脏的缺氧表达增加[56]。实验表明HSPB1在心梗（MI）后起到了减少炎症和愈合伤口的作用，有望成为MI患者心肌修复的靶点[57]。CRP作为炎症生物标志物，是评估冠心病严重程度和预后的指标[58]。这些关键基因揭示了延胡索治疗冠心病的潜在机制，它们参与了血小板聚集、血管收缩和扩张、血管内皮细胞和心肌细胞的增殖和修复过程、脂质代谢和心脏炎症。从上面的结果可以得知AR、FOS、CASP3正是在延胡索治疗冠心病上发挥作用的最关键的基因。通过GO富集分析可以发现延胡索可能通过双向调节DNA结合转录激活物活性、RNA聚合酶Ⅱ特异性、RNA聚合酶Ⅱ转录因子结合、激酶调节因子活性和泛素样蛋白连接酶结合的生物学过程治疗冠心病。经过KEGG富集分析，我们总结出富集分数最高的5条信号通路。流体剪切应力和动脉粥样硬化的信号通路在血管发育和重塑过程中起着重要作用[59,60]。研究表明TNF拮抗剂具有抗炎和抗氧化作用[61,62]。MAPK信号通路通过尼古丁和蛋白磷酸酶2A来调节心肌细胞凋亡和微血管内皮细胞的血管生成反应[63]。PI3K-Akt信号通路可以调节心肌细胞的存活、凋亡、细胞形态、蛋白质合成和代谢[64,65]。这些研究表明了延胡索通过多种生物学过程和信号通路作用于冠心病，起到调节血管发育和重塑、炎症过程、氧化、内皮细胞和心肌细胞凋亡以及蛋白质合成的作用。
5 结论
中药本身具有多种结构，具有多靶点、多途径特点，这些增加了延胡索中活性成分作用于冠心病机制的识别难度。网络药理学则为解决这一问题提供了一条新途径。综合以上分析，延胡索中的槲皮素成分在冠心病治疗中起主导作用。与其相对应的基因在PPI网络、GO和KEGG富集分析中也起着关键作用。其中的FOS和CASP3基因参与流体剪切应力和动脉粥样硬化和TNF信号通路。C09367和豆甾醇是另外的重要成分，它们的共同靶基因参与控制几乎相同的生物学过程。此外，与C09367相关的AR基因是PPI网络、GO和KEGG富集的关键基因。在本研究中，我们对延胡索的活性成分作用于冠心病的可能机制进行了探讨，为今后的相关研究奠定了基础。
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